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第一篇 基本理论3

第一章 临床药代动力学概论3

一、药代动力学的概念3

二、临床药代动力学研究与应用的内容3

第二章 药物的体内过程12

第一节 药物跨膜转运13

一、生物膜的结构与功能13

二、药物转运方式13

第二节 药物的吸收15

一、常用给药途径的药物吸收特点15

二、影响药物吸收的因素18

第三节 药物的分布20

一、药物分布的速度与程度20

二、血浆蛋白结合21

三、药物与局部组织结合21

四、体内屏障22

第四节 药物的生物转化23

一、生物转化方式24

二、药物生物转化的主要酶系26

三、影响药物生物转化的因素27

第五节 药物的排泄28

一、肾排泄28

二、胆汁排泄30

三、其他30

第三章 药代动力学模型与参数32

第一节 药代动力学的模型与速率过程32

一、药代动力学的数学模型32

二、速率过程38

第二节 药代动力学的基本参数及其意义42

一、速率常数42

二、半衰期44

三、表观分布容积44

四、清除率45

五、血药浓度－时间曲线下面积46

六、峰时间和峰浓度47

七、生物利用度48

八、稳态血浆浓度48

九、波动系数50

十、药物浓度达到稳态浓度某一比例所需时间50

十一、积累系数50

十二、维持剂量和负荷剂量51

第四章 不同给药途径的药代动力学52

第一节 静脉注射给药药代动力学52

一、一房室模型52

二、二房室模型55

三、非线性模型57

四、多次给药58

第二节 静脉滴注给药药代动力学60

一、一房室模型60

二、二房室模型62

三、多次给药63

第三节 血管外途径给药药代动力学64

一、一房室模型64

二、二房室模型65

三、非线性模型66

四、多次给药66

第五章 给药方案的拟定与调整69

第一节 给药途径的选择69

第二节 不同给药方案的拟定70

一、单次给药70

二、多次给药73

三、非线性动力学药物给药78

四、实际应用中的给药方案78

第三节 个体化给药方案的剂量调整78

一、根据分布性质作剂量调整79

二、根据药物处置变化作剂量调整79

第六章 群体药动学82

第一节 群体药动学概述82

一、群体药动学的概念82

二、群体药动学研究的主要内容及步骤83

三、群体药动学的应用83

四、群体药动学的优点和缺点85

第二节 群体药动学的实验设计与数据收集87

一、群体药动学的实验设计87

二、数据类型与数据质量88

第三节 群体药动学参数90

一、群体药动学参数的类型90

二、群体药动学参数的意义90

第四节 群体药动学的数据分析92

一、群体药动学数据分析方法的类型92

二、NONMEN法估算群体药动学参数的步骤及实例92

第五节 群体药动学应用实例96

一、Ⅲ期临床试验中的群体药动学评价96

二、Ⅳ期临床试验中的群体药动学评价99

三、群体药动学原理应用于群体药效学研究102

四、群体药动学参数结合Bayes反馈法估算个体药动学参数106

第二篇 临床药代动力学研究113

第七章 人体生物样本测定方法及技术要求113

第一节 人体生物样本测定的技术要求113

一、参比标准品114

二、方法建立阶段的考核114

三、方法应用阶断的考核117

四、书面报告117

第二节 常用分析方法简介118

一、紫外分光光度法118

二、薄层扫描法120

三、气相色谱法122

四、高效液相色谱法123

五、色谱与质谱联用分析法125

六、免疫分析法126

七、放射免疫分析法126

八、酶免疫分析法127

九、荧光偏振免疫分析法128

十、微生物分析法129

第八章 新药人体药代动力学研究131

第一节 要求进行人体药代动力学研究的新药132

一、一类新药133

二、二类新药133

三、三类新药134

四、四类新药135

五、五类新药136

第二节 新药人体药代动力学研究的内容137

第三节 进行人体药代动力学试验的伦理上和技术上的要求138

一、在试验前必须做好充分的试验准备工作138

二、保证新药临床试验过程规范、结果科学可靠并保护受试者的权益和安全139

三、人体生物样品中药物浓度测定的方法学研究140

四、试验药物的要求141

第四节 临床试验中人体药代动力学研究142

一、正常受试者单剂量药物的药代动力学研究142

二、多剂量给药临床药代动力学研究147

三、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究149

四、新药人体内药物代谢的研究150

五、新药在人体内的药物浓度和临床药理效应（包括药效的不良反应）相关性的研究153

第五节 人体内新药与其他药物的相互作用154

一、药物吸收过程中相互作用154

二、药物在血浆蛋白结合过程中的改变154

三、药物代谢过程中的相互作用155

四、药物排泄过程中的相互作用155

第六节 新药的特殊人群药代动力学研究157

一、肝功能不全对人体药代动力学的影响157

二、肾功能不全的患者体内药代动力学研究160

三、老年人的药代动力学研究162

第九章 代谢物的药代动力学164

第一节 前体药物的药动学特点166

一、前体药物的吸收166

二、前体药物的分布167

三、前体药物的消除168

第二节 代谢物的体内处置过程169

一、基本数学模型及限速因素169

二、给药途径与C(m)的经时变化170

三、代谢物体内处置过程的影响因素174

第三节 代谢物药动学参数的测定178

一、不可逆代谢模型的动力学参数估算178

二、可逆代谢模型的动力学参数估算182

三、代谢物药动学参数的计算应用184

第十章 内源性药物人体内动力学研究187

第一节 内源性药物人体内动力学研究特点187

一、药物浓度检测方法的特殊性187

二、内源性药物体内生理调节 的差异性188

三、内源性药物人体内动力学研究的基本条件195

第二节 矿物质类药物人体动力学研究196

一、口服钙制剂的药物代谢动力学及生物利用度研究197

二、口服钾盐的人体生物利用度研究201

三、口服铁剂的药代动力学及生物利用度研究203

第三节 核素示踪技术的应用207

一、放射性核素示踪技术的应用208

二、稳定核素示踪技术214

第十一章 生物制品临床药物代谢动力学研究224

第一节 蛋白多肽药物临床药物代谢动力学研究的目的和内容224

一、不同方案的研究目的和内容225

二、我国新药指导原则中的蛋白多肽类药物药代动力学研究内容的规定226

第二节 蛋白多肽药物临床药代动力学研究的方法学226

一、生物样品中被分析蛋白多肽分析方法的建立和确证227

二、免疫分析方法228

三、生物检定测定方法230

第三节 一类新蛋白多肽药物临床药物代谢动力学研究实例230

一、大肠杆菌表达重组内皮抑制素临床Ⅰ期试验的药物代谢动力学研究230

二、rhTPO临床Ⅰ期试验的药物代谢动力学研究232

三、新型重组纤溶酶原激活剂reteplase在健康志愿者中的剂量－范围研究233

四、改构TNF－α突变体的临床Ⅰ期试验的药物代谢动力学研究234

五、糖基化尿激酶原临床Ⅰ期试验的药物代谢动力学研究235

六、新型白喉毒素和IL－2的融合蛋白临床Ⅲ期试验的全身吸收的评价239

七、重组人肿瘤坏死因子受体临床药物代谢动力学研究240

八、血小板来源生长因子PDGF-BB临床Ⅲ期试验的全身吸收的评价243

第四节 仿制蛋白多肽药物临床生物等效性研究244

一、白介素－11临床试验中的生物等效性研究244

二、健康受试者皮下注射3种不同剂型胸腺素α1的药代动力学245

第五节 反义药物临床药物代谢动力学研究245

一、正在临床试验的反义寡核苷酸245

二、反义寡核苷酸的临床研究246

第六节 蛋白多肽药代动力学特点小结248

第十二章 中药药动学研究250

第一节 血药浓度测定法的中药药物动力学研究250

一、有效单体（成分）的药动学研究251

二、中药（复方）中有效成分的药物动力学研究257

第二节 生物效应法的中药药物动力学研究264

一、药理效应法264

二、药物积蓄法268

三、药理效应法和药物积蓄法的区别271

第三节 药动学与药效学相结合的中药药物动力学研究272

一、槐果碱、氧化槐果碱的药代动力学与药效动力学272

二、药动学－药效学相关性分析新方法（人工神经网络法）276

第四节 中药体内代谢278

一、小柴胡汤的体内代谢278

二、柴朴汤的体内代谢279

第五节 中西药物相互作用的药代动力学279

一、药物相互作用对吸收的影响279

二、药物相互作用对分布的影响280

三、药物相互作用对代谢的影响280

四、药物相互作用对肾脏排泄的影响280

附表 国内外一些中草药临床应用（研究）的药动学资料281

第十三章 人体生物利用度及生物等效性研究284

第一节 人体生物利用度研究的目的与要求284

一、生物利用度的概念与类型284

二、生物利用度试验需具备的条件284

三、生物利用度试验与临床研究的相关性285

第二节 人体生物利用度研究方法287

一、生物样品分析方法的建立和验证287

二、普通制剂人体生物利用度试验289

三、缓（控）释制剂的生物利用度研究292

第三节 统计分析及生物等效性294

一、生物等效性评价295

二、生物等效性评价与临床用药296

第四节 药物人体相对生物利用度研究实例297

一、普通制剂的相对生物利用度研究297

二、缓释制剂的相对生物利用度研究299

第十四章 常用药动学计算机软件及评价304

第一节 国内外常用药动学软件及评价304

一、WinNonlin软件304

二、NONMEN软件306

三、3P87（3P97）实用药动学计算程序307

四、药代动力学和生物药剂学程序包PKBP-NI308

五、新药数据统计处理软件NDST309

六、自动生物利用度等效性检验软件ABE312

七、国外其他药动学软件312

第二节 实用药动学计算程序3P87的使用方法314

一、3P87使用方法概述314

二、3P87计算实例316

第三节 新药统计软件NDST-21的使用方法320

一、NDST-21使用方法概述320

二、NDST-21药动学计算实例322

三、NDST-21药效学计算实例326

第三篇 临床给药方案的调整333

第十五章 遗传因素和生理因素对药动学的影响333

第一节 遗传因素对药物药代动力学的影响334

一、细胞色素P450酶遗传多态性336

二、药物结合代谢酶遗传多态性345

三、药物脱氢酶遗传多态性348

四、水解酶遗传多态性349

第二节 年龄因素对药物药代动力学的影响350

一、婴幼儿、儿童期350

二、老年人353

第三节 性别因素对药物药代动力学的影响356

第四节 妊娠和哺乳因素对药物药代动力学的影响357

一、妊娠对孕妇体内药物处置的影响357

二、妊娠期间药物胎盘转运及胎儿的药物代谢358

三、哺乳期的药物药代动力学359

第十六章 疾病与用药362

第一节 疾病对药物动力学过程的影响362

一、对药物吸收的影响362

二、对药物分布的影响363

三、对药物消除的影响364

第二节 几种疾病状态下的用药选择371

一、肝功能不全时用药371

二、心功能不全时用药372

三、肾功能不全时用药374

第三节 肾病患者给药方案调整375

一、估测患者的肾功能376

二、给药方案的调整377

三、肾衰患者透析治疗剂量调整方案381

第十七章 药物相互作用385

第一节 吸收过程的相互作用386

一、胃肠运动的影响386

二、药物解离度387

三、与离子结合的作用388

四、肠道环境的影响391

五、饮食因素392

六、其他393

第二节 分布过程的相互作用393

一、蛋白结合的影响394

二、体液pH的影响395

三、组织血流量396

第三节 代谢过程的相互作用397

一、酶诱导作用397

二、酶抑制作用401

三、饮食因素406

四、环境因素408

第四节 排泄过程的相互作用409

一、尿液pH410

二、竞争拮抗肾小管主动分泌410

第十八章 治疗药物监测413

第一节 治疗药物监测的药理学基础413

一、概述413

二、血药浓度与药理效应414

三、有效血药浓度范围416

四、影响血药浓度的因素417

第二节 血药浓度的测定419

一、测定方法419

二、药物浓度测定的质量控制422

三、治疗药物监测常用标本及预处理422

第三节 治疗药物监测的临床应用425

一、何种情况下需进行血药浓度监测425

二、治疗药物浓度监测的临床指征426

三、TDM对临床合理用药的指导426

第四节 需进行血药浓度监测的主要药物429

一、地高辛429

二、苯妥英431

三、卡马西平433

四、丙咪嗪434

五、碳酸锂434

六、茶碱435

七、氨基糖苷类抗生素437

八、环孢素A438